趣味科研：毒蛙为什么不会毒死自己？

▲美丽而致命的箭毒蛙

它们栖居地面或靠近地面，全部属于毒蛙科（Dendrobatidae），但并非所有170种都有毒。箭毒蛙具有某些最强的毒素。这种两栖类身体各处散布的毒腺会产生一些影响神经系统的生物碱。

这种毒蛙并不能自己制造毒物。当人们在远离黄金箭毒蛙的生活环境中饲养它们时，它们完全无害。因此人们提出了一种理论，即同有毒的河豚一样，这种毒蛙的毒素来自它们的饮食。箭毒蛙的食物以残翅果蝇、蚂蚁和蟋蟀为主，所以食物的准备并不困难，箭毒蛙的毒性主要来自它们的天然食物，主要是蜘蛛类，蜘蛛的毒性会被箭毒蛙吸收转化为自身的毒液，所以野生的个体毒性很强。

▲蓝色箭毒蛙

人们作了一系列复杂的研究之后才知道，这种蛙毒物质属于一种甾体类毒素，能够破坏神经系统的正常活动，其主要作用形式是：当箭毒用于轴突内部或外部，都可以引起轴突不可逆的去极化，降低电位作用幅度，阻碍动物体内的离子交换，使神经细胞膜成为神经脉冲的不良导体，这样神经中枢发出的指令，就不能正常到达组织器官，最终导致心脏停止跳动，而且无有效应急措施。不过，箭毒蛙的毒液只能通过人的血液起作用，如果不把手指划破，毒液至多只能引起手指皮疹，而不会致人死命。聪明的印第安人懂得这个道理，他们在捕捉箭毒蛙时，总是用树叶把手包卷起来以避免中毒，而箭毒蛙的毒液也成为他们制作吹箭和长矛的致命武器。

毒蛙为什么不会毒死自己？

那么为什么它们没有被自己毒死呢？发表在《美国科学院院报》上的一份研究给了我们答案。来自纽约州立大学的研究人员们利用小白鼠做了实验。实验表明，这种剧毒的生物碱通过打开神经细胞的钠通道起作用，这样能够永久阻塞神经信号到肌肉的传递，阻碍肌肉放松。而河豚的毒素同样作用于钠通道，只是机制略有不同。这两种动物身上均出现了一种氨基酸突变，这种突变改变了它们的钠通道，所以它们才对自身毒素免疫。

纽约州立大学的研究员Sho-Ya Wang与Ging Kuo Wang留意到了氨基酸对箭毒蛙的保护。

他们利用老鼠肌肉，测试了P. terribilis 肌肉中的五种自然氨基酸替代品。当这五种氨基酸被箭毒蛙突变体代替后，老鼠的肌肉能够完全抵抗该剧毒生物碱。下一步就是逐一测试这些代替品。这其中只有一种对生物碱高度敏感，有抵抗力的代替品名为N1584T。对于这种突变体而言，氨基酸天门冬酰胺被氨基酸苏氨酸取代。

先前一哈佛团队做的研究认为箭毒蛙对自身毒性的抵抗力有多个来源；但这一新研究认为同河豚一样，箭毒蛙对毒性的抵抗力来自单个基因突变。该研究总结道：“我们的研究表明P. terribilis肌肉钠通道对生物碱毒性的抵抗，主要源自等量rNav1.4- N1584T突变。相反的突变是否保留部分抗生物碱特性，仍有待进一步研究。”

而最近一篇《Science》杂志报道的有趣的文章，也同样解谜了“毒青蛙如何防止自己中毒”。

他们从毒青蛙皮肤中获得了一种叫做地棘蛙素（epibatidine）的提取物，可与神经受体结合导致高血压、癫痫甚至死亡。研究人员发现，青蛙防止被自身毒液毒死的关键在于一个受体蛋白的3个氨基酸突变，该蛋白总大小为2500个氨基酸。不仅如此，分析毒蛙进化，相同的突变恰好独立地出现了三次。

“进化出毒性的意义在于能够保证自己避免被捕食，”文章作者德州大学Austin分校的博后研究员Rebecca Tarvin说，“但为什么不是每一种生物都拥有毒性呢？我们的工作表明，其中一个最大的制约因素是，生物体是否能进化出抵抗自身毒素的能力。我们在三个不同青蛙种群中发现了相同的进化模式。这就是生命进化之美。”

毒蛙的种类可达数百种，每一种蛙都掌握着数十种毒物的配置“秘方”。

剧毒成为神药

几十年来，医学人员将这些毒物统称为“地棘蛙素”，是治疗疼痛的一种有效药，且不致瘾。人们合成了数百种青蛙毒素“有效成分”，但无一例外都因其他副作用而终止于人体临床试验。

这项有关青蛙如何进化出抗毒物型大脑受体的新研究为开发新止痛药和尼古丁脱瘾药指出了一条明路。

细胞表面受体是传递外界和内部信号的“锁”，遇到正确的“钥匙”才能打开。Tarvin和同事研究了学习和记忆过程中的信号传输，对捕食者来说，地棘蛙素像一把“万能钥匙”，能够打开细胞上的受体，劫持细胞，并引发细胞的危险反应。

毒蛙进化的小突变能阻止毒素与其受体结合。最重要的是它们还进化出了能与突变受体结合的特异性“钥匙”。通过“换锁”步骤，完美解决了“只毒别人，不毒自己”的难题。

青蛙“换锁”的方式暗示了疾病治疗药物开发的新途径。文章作者Cecilia Borghese说：“最激动人心的发现是这些氨基酸的排布方式！它们精确地形成了只对地棘蛙素有抗性的受体。”

课题组与厄瓜多尔的合作伙伴收集了28种青蛙的组织样本，有的使用地棘蛙素，有的使用其他毒素，有的无毒。Tarvin和同事们对每一个物种进行基因组测序，比较细微差异后建立了一个进化树。

理解微小变化如何影响受体行为，对药物设计科学家来说是一个可借鉴的思路，因为在人体中，相同的受体同时参与疼痛和尼古丁成瘾，如何避免成瘾、治疗疼痛和克服疼痛帮助吸烟者戒烟都是药物研发界的待解问题。（更多精彩文章请登录仪器＋资讯平台：yqj.mumuxili.com！买耗材仪器，找木木西里：www.mumuxili.com！）

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